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拚十萬分之一機會 把毒藥變解藥
首位勇奪美國化學英雄獎的台灣人石全
首位勇奪美國化學英雄獎的台灣人石全 一個實驗室「菜鳥」，憑著不放棄的精神，把一度停止研發、被美國FDA質疑的高毒性藥物，變成副作用最小的第二線抗癌主流用藥。
文／胡釗維、黃宥寧
「英雄挽救生命，讓生活變得更好。」這句話，出自全美最大的科學性學會——美國化學學會的理事長E. Ann Nalley，而她所讚揚的英雄中，一位黑髮黃皮膚、身高一九○公分的台灣科學家——石全，正鶴立雞群。
石全是第一個勇奪美國化學英雄獎的台灣人，也是為禮來藥廠拿下第一個化學英雄獎的功臣。他的團隊研發出新藥愛寧達（Alimta），是第一個治療罕見疾病「惡性肋膜間皮癌」的藥物，讓過去大量暴露於石綿的工作或住家環境中的患者，得到治癒的機會；它更是目前歐美、台灣肺癌的第二線主流用藥。
台中榮總醫院癌症整合性中心主任張基晟解釋，所謂第二線癌症用藥，是針對第一次藥物治療失敗、而癌症再度復發後使用，「一般肺癌晚期的病人，絕大部分都會再復發。」
這個副作用最小的救命良藥，卻曾經因為毒性過強，一度被迫中斷研發，甚至遭美國食品暨藥物管理局（FDA）質疑，差點無法闖關上市。
但是，放棄絕非石全所考慮的選項。雖然新藥開發的成功機率僅十萬分之一，但這個總是習慣拿第一的科學家，不因十萬分之九萬九千九百九十九的失敗機率而退卻，堅持把目標放在「一」的成功機會上，在眾人的反對聲浪中，帶領團隊找到一絲突破的機會。
時間回到一九八五年，剛加入禮來研究實驗室（LRL）的石全，配合和普林斯頓大學的研究計畫，一腳跨進抗葉酸製劑（Antifolate）的研究實驗室。
舊難題：藥效與毒性 菜鳥新發現，重啟開發計畫
這是一九五○年代到一九八○年代的癌症用藥研究主流，目的是藉由毒性藥物殺死癌細胞，但因為這類藥物無法區分癌細胞和正常細胞，因此健康的細胞也會遭到藥物攻擊，出現嚴重的副作用，讓病人變得更加虛弱。
科學家往往被困在「提高藥效（殺死癌細胞）」和「降低毒性（增加健康細胞存活率）」的兩難中，禮來和普林斯頓大學的合作團隊也是如此。一九八六年，愛寧達的前身實驗性藥物剛進入臨床試驗，不但療效不明顯，藥物還會誤殺白血球、以及讓血小板內出血。禮來決定停止研究。
然而，就在計畫放棄後，團隊裡年資淺、被稱為「菜鳥」的石全，卻讓同事們刮目相看。
一天，石全忙著解決另一項開發計畫的化學實驗，卻意外發現，只要改變分子結構，就可以讓藥物鏈結到特定酵素。他重新把愛寧達拿回實驗室，把原本是六環的分子變成五環，竟能一次阻斷讓癌細胞存活的三種關鍵性酵素，阻斷癌細胞吸收養分的功效，解決先前藥物開發的膠著困境。
「這是一個新的藥理，能夠一次鎖定多重目標，」石全的主管、前任禮來研究實驗室副總裁皮爾斯（Homer Pearce）表示：「這可是奠定藥物開發的重要關鍵，因為石全，才有後續的開發工作。」
「只要是醒著的時候，我腦子裡想的都是研究，」石全笑說，就算是已經宣告結案的計畫，他卻一直把曾經遇到的問題放在心上，只要找到之前未曾思考過的實驗方法，不忘觸類旁通，把新知援引回他曾碰到的問題，再次尋求解決方案。
因為石全的發現，禮來決定重啟愛寧達的研究，而且還成為一個備受期待的開發計畫。在動物實驗上，團隊很快獲得顯著的成功，士氣高昂的他們，立即向FDA申請進入人體試驗。
但好運卻在最後階段遇到挫折，就在最大規模的第三階段人體試驗，愛寧達的開發面臨空前危機。
新危機：五％死亡率 只能靠唯一成功案例找線索
試驗初期，因為藥物毒性過強，四百三十二個病人的死亡率竟高達五％，一心期盼開發的良藥竟成毒藥，同事們都慌亂、沮喪起來。他們百思不解：「為什麼結果和臨床前的反應差這麼多？」
「這個藥變成garbage（垃圾），」石全回憶。原本順利開發的藥物，到了最後關頭才出現致命問題，這已經不是藥物前景是否看好的問題，盯著四百多個病人的病情報告，幾乎每個病人都受到藥物毒性影響，讓團隊氣氛極為低落。
但是石全卻繼續堅持研究，一天他通知大家，要做新的動物實驗：換飼料重新測試一次。換飼料就能扭轉愛寧達的命運？這讓同事大呼：「奇怪（weird）！」
「很多人質疑這個solution（解決方案），但這不是蠻幹，背後的邏輯是有根據、很清楚的，」石全解釋。原來在四百三十二個病人中，有一個病人是特例，身體狀況竟然在服藥後有所改善。
「這個個案太漂亮了，你一定會注意到他，」石全解釋。不過要忽略四百三十一個負面個案，相信唯一的正面個案中會有解決危機的線索，卻需要強烈的信心和堅持，才能讓計畫繼續進行。
與會的研究成員進一步追查該個案的日常起居，發現病患的妻子要他每天按時服用綜合維他命。「資訊很多很雜，每一則都要篩選、過濾，看到綜合維他命，light ball（燈泡）就亮了，」石全說道。
太瘋狂：大膽改配方 推論奏效，通過人體實驗
不過，愛寧達是以「抗葉酸」為基礎的藥物，現在卻要把葉酸加回人體？許多同事認為這個想法「很瘋狂」，但石全解釋，這次他們進一步研究，認為可以利用癌細胞和健康細胞的葉酸量差異，調整藥物成分中的葉酸、B12比例，讓藥物只能破壞癌細胞。
但是，起初FDA卻拒絕他們修改藥物配方。皮爾斯回憶：「他們希望保持（藥物）成分的單純，這樣對他們而言是比較簡單的做法，而且他們也不認為只是添加葉酸，就能扭轉實驗。」
石全想起之前失敗藥物的葉酸研究報告，這個藥物雖然失敗，但是其研究資料卻明確指出，葉酸影響毒性的關鍵地位，強調保障病人性命安危，總算讓FDA點頭，採用添加葉酸、B12的研究條件。
二○○四年，愛寧達的第三期人體試驗終於順利闖關，病人的總體存活率平均為八．三個月，勝過當時的抗癌藥，成為新一代的二線主流抗癌藥。
文／胡釗維、黃宥寧
「英雄挽救生命，讓生活變得更好。」這句話，出自全美最大的科學性學會——美國化學學會的理事長E. Ann Nalley，而她所讚揚的英雄中，一位黑髮黃皮膚、身高一九○公分的台灣科學家——石全，正鶴立雞群。
石全是第一個勇奪美國化學英雄獎的台灣人，也是為禮來藥廠拿下第一個化學英雄獎的功臣。他的團隊研發出新藥愛寧達（Alimta），是第一個治療罕見疾病「惡性肋膜間皮癌」的藥物，讓過去大量暴露於石綿的工作或住家環境中的患者，得到治癒的機會；它更是目前歐美、台灣肺癌的第二線主流用藥。
台中榮總醫院癌症整合性中心主任張基晟解釋，所謂第二線癌症用藥，是針對第一次藥物治療失敗、而癌症再度復發後使用，「一般肺癌晚期的病人，絕大部分都會再復發。」
這個副作用最小的救命良藥，卻曾經因為毒性過強，一度被迫中斷研發，甚至遭美國食品暨藥物管理局（FDA）質疑，差點無法闖關上市。
但是，放棄絕非石全所考慮的選項。雖然新藥開發的成功機率僅十萬分之一，但這個總是習慣拿第一的科學家，不因十萬分之九萬九千九百九十九的失敗機率而退卻，堅持把目標放在「一」的成功機會上，在眾人的反對聲浪中，帶領團隊找到一絲突破的機會。
時間回到一九八五年，剛加入禮來研究實驗室（LRL）的石全，配合和普林斯頓大學的研究計畫，一腳跨進抗葉酸製劑（Antifolate）的研究實驗室。
舊難題：藥效與毒性 菜鳥新發現，重啟開發計畫
這是一九五○年代到一九八○年代的癌症用藥研究主流，目的是藉由毒性藥物殺死癌細胞，但因為這類藥物無法區分癌細胞和正常細胞，因此健康的細胞也會遭到藥物攻擊，出現嚴重的副作用，讓病人變得更加虛弱。
科學家往往被困在「提高藥效（殺死癌細胞）」和「降低毒性（增加健康細胞存活率）」的兩難中，禮來和普林斯頓大學的合作團隊也是如此。一九八六年，愛寧達的前身實驗性藥物剛進入臨床試驗，不但療效不明顯，藥物還會誤殺白血球、以及讓血小板內出血。禮來決定停止研究。
然而，就在計畫放棄後，團隊裡年資淺、被稱為「菜鳥」的石全，卻讓同事們刮目相看。
一天，石全忙著解決另一項開發計畫的化學實驗，卻意外發現，只要改變分子結構，就可以讓藥物鏈結到特定酵素。他重新把愛寧達拿回實驗室，把原本是六環的分子變成五環，竟能一次阻斷讓癌細胞存活的三種關鍵性酵素，阻斷癌細胞吸收養分的功效，解決先前藥物開發的膠著困境。
「這是一個新的藥理，能夠一次鎖定多重目標，」石全的主管、前任禮來研究實驗室副總裁皮爾斯（Homer Pearce）表示：「這可是奠定藥物開發的重要關鍵，因為石全，才有後續的開發工作。」
「只要是醒著的時候，我腦子裡想的都是研究，」石全笑說，就算是已經宣告結案的計畫，他卻一直把曾經遇到的問題放在心上，只要找到之前未曾思考過的實驗方法，不忘觸類旁通，把新知援引回他曾碰到的問題，再次尋求解決方案。
因為石全的發現，禮來決定重啟愛寧達的研究，而且還成為一個備受期待的開發計畫。在動物實驗上，團隊很快獲得顯著的成功，士氣高昂的他們，立即向FDA申請進入人體試驗。
但好運卻在最後階段遇到挫折，就在最大規模的第三階段人體試驗，愛寧達的開發面臨空前危機。
新危機：五％死亡率 只能靠唯一成功案例找線索
試驗初期，因為藥物毒性過強，四百三十二個病人的死亡率竟高達五％，一心期盼開發的良藥竟成毒藥，同事們都慌亂、沮喪起來。他們百思不解：「為什麼結果和臨床前的反應差這麼多？」
「這個藥變成garbage（垃圾），」石全回憶。原本順利開發的藥物，到了最後關頭才出現致命問題，這已經不是藥物前景是否看好的問題，盯著四百多個病人的病情報告，幾乎每個病人都受到藥物毒性影響，讓團隊氣氛極為低落。
但是石全卻繼續堅持研究，一天他通知大家，要做新的動物實驗：換飼料重新測試一次。換飼料就能扭轉愛寧達的命運？這讓同事大呼：「奇怪（weird）！」
「很多人質疑這個solution（解決方案），但這不是蠻幹，背後的邏輯是有根據、很清楚的，」石全解釋。原來在四百三十二個病人中，有一個病人是特例，身體狀況竟然在服藥後有所改善。
「這個個案太漂亮了，你一定會注意到他，」石全解釋。不過要忽略四百三十一個負面個案，相信唯一的正面個案中會有解決危機的線索，卻需要強烈的信心和堅持，才能讓計畫繼續進行。
與會的研究成員進一步追查該個案的日常起居，發現病患的妻子要他每天按時服用綜合維他命。「資訊很多很雜，每一則都要篩選、過濾，看到綜合維他命，light ball（燈泡）就亮了，」石全說道。
太瘋狂：大膽改配方 推論奏效，通過人體實驗
不過，愛寧達是以「抗葉酸」為基礎的藥物，現在卻要把葉酸加回人體？許多同事認為這個想法「很瘋狂」，但石全解釋，這次他們進一步研究，認為可以利用癌細胞和健康細胞的葉酸量差異，調整藥物成分中的葉酸、B12比例，讓藥物只能破壞癌細胞。
但是，起初FDA卻拒絕他們修改藥物配方。皮爾斯回憶：「他們希望保持（藥物）成分的單純，這樣對他們而言是比較簡單的做法，而且他們也不認為只是添加葉酸，就能扭轉實驗。」
石全想起之前失敗藥物的葉酸研究報告，這個藥物雖然失敗，但是其研究資料卻明確指出，葉酸影響毒性的關鍵地位，強調保障病人性命安危，總算讓FDA點頭，採用添加葉酸、B12的研究條件。
二○○四年，愛寧達的第三期人體試驗終於順利闖關，病人的總體存活率平均為八．三個月，勝過當時的抗癌藥，成為新一代的二線主流抗癌藥。
| ＊小辭典 抗葉酸製劑 透過抑制與葉酸生成相關的酵素，搶走癌細胞DNA合成所需的酵素，讓癌細胞無法維持養分而死亡，達到抗癌的目的。 |
from 商業周刊 ( HTML 圖文版 )
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